Inhibidores multiquinasas en el tratamiento de cáncer diferenciado de tiroides refractario a tratamiento con yodo radioactivo / Multikinase inhibitors in the treatment of differentiated thyroid cancer refractory to treatment with radioactive iodine

ANTECEDENTES Solicitud presentada por el Comité Farmacoterapéutico del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, en relación con la evaluación y aprobación de Lenvatinib y Sorafenib, en el tratamiento de cáncer diferenciado de tiroides irresecable o metastásico, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides irresecable o metastásico, refractario a tratamiento con yodo radioactivo, ¿es eficaz y seguro el tratamiento con inhibidores multiquinasas? Recolección de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) ● Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre. Bases de datos: Pubmed, Cochrane. Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática incluyó a todos los estudios publicados sin límite de antigüedad. Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó dos estrategias de búsqueda, sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)28 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de la evidencia es alta. La evidencia analizada ha consistido en revisiones sistemáticas tanto con meta análisis y de red, los cuales encabezan la pirámide de calidad de evidencia, así como ECA, GPC y ETS de agencias reconocidas. Los ensayos clínicos muestran que lenvatinib y sorafenib son efectivos para retrasar la progresión de la enfermedad, pero hay una tasa de respuesta más alta con lenvatinib y puede retrasar la progresión por más tiempo. Evaluación económica en la región no se tiene, sin embargo, en Reino Unido se realizó una, en la cual, las estimaciones de rentabilidad son más altas de lo que NICE normalmente considera aceptable. Pero los tratamientos aumentan la duración de la vida y no hay otros tratamientos disponibles para la afección. Además, las estimaciones de rentabilidad no capturan los beneficios de que las personas tengan una respuesta al tratamiento, es decir, una mejora de los síntomas. CONCLUSIONES: El cáncer de tiroides es una enfermedad oncológica de buen pronóstico en la mayoría de los casos. Existe un porcentaje de pacientes que desarrollará una progresión recurrencia o enfermedad metastásica refractaria a yodo radioactivo, siendo esta, de mal pronóstico. El tratamiento sistémico para los pacientes con CDT - RR se basa en inhibidores multiquinasas: Sorafenib y Lenvatinib. Sorafenib y Lenvatinib, han demostrado eficacia sobre placebo respecto a la SLP, sin embargo, también se ha demostrado la presencia de EA que han llevado a reducción de dosis y/o interrupción del tratamiento. Nuestro análisis para evaluar el beneficio neto de ambas tecnologías en base a los ECAs fase 3, demuestra una superioridad de Lenvatinib sobre Sorafenib. Las RS analizadas han demostrado la eficacia de ambos IMK versus placebo y una mayor eficacia de Lenvatinib sobre Sorafenib, a pesar de la mayor cantidad de eventos adversos. No se cuenta con evaluaciones económicas en la región, sin embargo, en la EE realizada por la NICE, se concluyó que a pesar de no ser costo - efectiva, al tratarse de una enfermedad rara, ambas drogas deben ser aprobadas para el manejo de pacientes con CDT - RR. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Comité de ETS, concluye que Sorafenib y Lenvatinib, son alternativas de terapia en pacientes con CDT - RR con una preferencia de uso para Lenvatinib sobre Sorafenib.

Eficacia y seguridad de lenvatinib para pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radioactivo / Efficacy and safety of lenvatinib for adult patients with radioiodine-refractory metastatic differentiated thyroid cancer

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de lenvatinib, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radioactivo. El cáncer de tiroides diferenciado es el más frecuente de todos los cánceres tiroideos (90 %) con una tasa de supervivencia a los 10 años de aproximadamente 90 %. No obstante, los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado metastásico (CTDm) tienen una tasa de supervivencia a los 10 años de alrededor del 10 %. La opción terapéutica de primera línea para el CTDm es la cirugía parcial o total de la glándula, seguida de radioterapia con yodo y supresión de la hormona estimulante de tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) en los casos pertinentes. Por otro lado, cuando el CTDm es catalogado como refractario al yodo radioactivo, las opciones terapéuticas implican el uso de inhibidores de la tirosina kinasa (ITK). Actualmente en EsSalud, no existe una alternativa de tratamiento para los pacientes con CTDm que presentan refractariedad al yodo radioactivo. Por ello, los especialistas de la institución han enviado al IETSI la solicitud de evaluación del ITK lenvatinib para dicha población. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de lenvatinib, comparadas con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a terapia ablativa con yodo radioactivo. Se utilizó la base de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizándose la evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguida de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible de acuerdo al tipo de publicación encontrada. CONCLUSIONES: El objetivo del presente documento fue evaluar la eficacia y seguridad de lenvatinib, comparado con la mejor terapia de soporte, en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radiactivo. La búsqueda sistemática de la literatura, realizada con fecha diciembre de 2019, permitió identificar al estudio SELECT como el único ensayo clínico controlado que evaluó la eficacia y seguridad de lenvatinib en la condición de interés de la pregunta PICO. La evidencia del estudio SELECT muestra que lenvatinib, en comparación con el placebo, aumenta la SLP y la TRO en pacientes con CTDm refractario a yodo radiactivo. Sin embargo, estos resultados no se tradujeron en una mayor SG con lenvatinib, en comparación con el placebo. Sumado a ello, el estudio reportó una mayor tasa de EA totales, EA de grado 3 o 4, EA serios, discontinuación del tratamiento debido a EA, y muertes debido a EA, con lenvatinib en comparación con el placebo. Considerando esta alta toxicidad, surge una preocupación respecto a la ausencia de información sobre la calidad de vida de lenvatinib versus el placebo. Lo anterior indica que lenvatinib es un medicamento altamente tóxico, que no ha demostrado un beneficio en términos de desenlaces finales y clínicamente relevantes para el paciente como SG o calidad de vida, sino que únicamente ha demostrado tener efectos en desenlaces intermedios que no han probado predecir los desenlaces clínicos de relevancia desde la perspectiva del paciente. De este modo, se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al balance riesgo-beneficio de lenvatinib versus la mejor terapia de soporte en nuestra población de interés, pues la evidencia proveniente del ensayo SELECT no permite identificar una ganancia clínica neta con lenvatinib. En consecuencia, se concluye que no existen argumentos técnicos que justifiquen la aprobación de uso de lenvatinib en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de lenvatinib como tratamiento en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de tiroides diferenciado, metastásico, refractario a yodo radioactivo.

Validez de la sobrevida libre de progresión como desenlace subrogado de la sobrevida global o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo / alidity of progression-free survival as a surrogate outcome of overall survival or quality of life in patients with differentiated, metastatic, unresectable thyroid carcinoma, refractory to treatment with radioactive iodine

ANTECEDENTES: El carcinoma de tiroides representa el 90 % de las neoplasias endocrinas. En EEUU, en el año 2017, se han presentado 56.870 nuevos casos, siendo tres veces más frecuente en mujeres que en hombres, con una mortalidad de 0.5 casos por 100.000 habitantes. En el Perú, en el año 2012, el cáncer de tiroides representó el 3.3 % de las neoplasias malignas, 7 casos por 100,000 habitantes, presentándose el 83.0% de estos en mujeres. El objetivo del presente dictamen metodológico fue evaluar la validez de la sobrevida libre de progresión (SLP) como desenlace subrogado de la sobrevida global (SG) o la calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y revisiones sistemáticas (RS), con o sin metaanálisis (MA) en U.S. National Library of Medicine (PubMed/MEDLINE) y una búsqueda libre en Google Scholar hasta diciembre del 2017. Se propuso como criterios de evaluación los estudios de Buyse et al., 2000, que se basan en valorar la correlación a nivel individual y a nivel de un ECA, y los puntos de corte de la metodología descrita por el Instituto de Calidad y Ciencias de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán Institut für Qualitát und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) de Alemania para determinar la validez de la SLP como un desenlace como subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. RESULTADOS: Tras la búsqueda de la literatura, no se encontraron estudios que permitan evaluar la validez de la SLP como desenlace subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia científica que valide la capacidad predictiva de la SLP sobre SG o de calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. En consecuencia, no es posible establecer que la SLP sea un desenlace s Abrogado de la SG o calidad de vida en estos pacientes.(AU)

Eficacia y seguridad de sorafenib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo / Efficacy and safety of sorafenib in the treatment of patients with differentiated, metastatic, unresectable thyroid carcinoma refractory to treatment with radioactive iodine

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso e la seguridad y eficacia de sorafenib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma de tiroides, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo detnro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contempla en el petitorio de medicamentos.Generalidades: El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrin más frecuente, representando más del 90% de todas las neoplasias endocrinas. Se estima que a nível mundial la incidencia de cáncer de tiroides es mayor en los países desarrollados que en los países en desarrrollo, específicamente 11.1 casos por cada 100 000 habitantes y 4.7 casos por cada 100 000 habitantes, respectivamente. Sin embargo, la mortalidad por cáncer de tiroides es menos en los países desarrollados que en los países en desarrollo, específicamente 0.4 muertes por cada 100 000 habitantes y en 0.7 muertes por cada 100 000 habitantes, respectivamente. Tecnología Sanitaria de Interés: Sorafenib: Sorafenib es un compuesto sintético, inhibidor de quinasas múltiple con capacidad de inhibir tanto los VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 y el receptor beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, así como la expresión de los genes RET (incluyendo la translocación RET/PTC), RAF (incluyendo la mutación BRAFV600E, C-RAF y B-RAF), c-kit y Flt-3 (25,26).Desde el punto de vista farmacológico, sorafenib alcanza concentraciones séricas máximas a las 2.5-12-5 horas post administración oral, pero se asocia con una biodisponibilidad del 38%-49% que disminuye significativamente con la ingesta de grasas. METOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: La presente evaluación de tecnología fue preparada y revisada por el equipo técnico del IETSI. Las siguientes fuentes ha sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación. American Thyroid Association (ATA) de los Estados Unidos, British Thyroid Association (ETA) del Reino Unido, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Helath (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literatura (CINAHL), Embase, European Society of Medical Oncology (ESMO) de Europa, European Thyroid Association (ETA) de Europa, Institute for Health Technology Assessment Ludwing Boltzmann Gelsellschaft (LBIHTA) de Austria, Medline/Pubmed, National Guideline Clearinghouse (NGC) de los Estados Unidos, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Scopus, Scopus, Scottihs Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database)Web of Science. RESULTADOS: Luego de revisar un total de 853 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 166 referencias relevantes para nuestra pregunta PICO de interés, de los cuales sólo 21 referencias fueron finalmente selecionadas para nuestro análisis, toda vez que constituían referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo tres guias de práctica clínica, tres meta-análisis, una evaluación de tecnología y 14 referencias todas procedentes de un ensayo clínico de fase III. CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencia que sustente de maera consistente un beneficio neto de sorafenib como alternativa de tratamiento más eficaz, segura en el manejo de pacientes con diagnóstico carcinoma de tiroides, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. La evidencia disponible, sugiere que sorafenit tiene una ventaja relativa sobre el placebo solo en términos de desenlaces intermedios como la sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta parcial, pero no se tiene evidencia que éstas se traduzcan en un beneficio en cuanto a desenlaces clínicos finales de alta relevancia desde la perspectiva del paciente, como la sobrevida global y la calidad de vida; es más, existe evidencia consistente que sorafenib conctituye un riesgo mayor eventos adversos serios y evidencia que sugiere que este medicamento puede incrementar el riesgo muerte por cualquier causa durante el lapso de seguridad del tratamiento. El hecho que la evidencia al momento existente establece que las ganancias atribuibles al sorafenib se da solo en desenlaces clínicos intermedios de relativo significado clínico desde la perspectiva del paciente (como la sobrevida livre de progresión y tasa de respuesta), que no se traducen en otros desenlaces de alta relevancia para el paciente (como la sobrevida global y la calidad de vida), y que ocurre a costa de un mayor riesgo (con evidencia bastante consistente incluso proveniente de meta-análisis) de muerte por culquier causa y de eventos adversos serios, limita seriamente la posibilidad de recomendar el uso de este medicamento algún beneficio neto para estos pacientes.El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de sorafenib en Pacientes adultos con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo.